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果然娱乐ceo是谁,慢性肺曲菌病--我们将何去何从?
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【发布日期】 2020-01-11 16:36:08
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果然娱乐ceo是谁,慢性肺曲菌病--我们将何去何从?

果然娱乐ceo是谁,文献来源:j. fungi 2016, 2, 18; doi:10.3390/jof2020018

作者:gemma e. hayes lilyann novak-frazer

编译:吉林省结核病医院 于英杰

缩略语

abpa 变应性支气管肺曲菌病

cpa 慢性肺曲菌病

ccpa 慢性空洞性肺曲菌病

cfpa 慢性纤维化性肺曲菌病

cnpa 慢性坏死性肺曲菌病

copd 慢性阻塞性肺疾病

ct 计算机断层扫描

cxr 胸部x线

crp c 反应蛋白

ebus 支气管内超声

escmid 欧洲临床微生物学和感染性疾病学会

esr 红细胞沉降率

ers 欧洲呼吸病学会

gaffi 全球真菌感染行动

gm 半乳甘露聚糖

idsa 美国感染性疾病学会

lfd 横流装置

maldi-tof 基质辅助激光脱附/电离飞行时间

mic 最小抑制浓度

ntm 非结核分枝杆菌

odi 光密度指数

pet 正电子发射体层摄影术

pcr 聚合酶链反应

pv 血浆黏度

saia 亚急性侵袭性肺曲菌病

snp 单核苷酸点突变

tb 结核

介 绍

曲霉属真菌导致的疾病谱很宽泛,疾病的临床表现与宿主免疫系统状况有关,这决定了宿主-曲霉菌相互作用的性质。就个体而言,宿主免疫状态情况相当重要,如肺曲菌病,可以被视为一个连续的疾病谱,疾病本身的进展与宿主免疫反应的变化相关。最常见的烟曲霉菌感染,导致慢性肺曲菌病(cpa),可见于表面上免疫系统正常的个体和有重大基础肺疾病的个体。据估计,cpa约影响全球300万人,疾病造成显著的发病率和死亡率,成为全球范围内的卫生和经济问题。尽管在认识和治疗这种疾病方面已经有了很大进展,但这种疾病相关的几乎所有领域仍有许多工作要做。本文对当前的文献进行了回顾,突出了研究的重点领域。

高危人群

cpa几乎都是发生在原有空洞性或大疱性肺疾病的个体,如肺结核(tb)、非结核分枝杆菌(ntm)感染,变应性支气管肺曲菌病(abpa)、结节病、气胸、慢性阻塞性肺疾病(copd)、手术治疗的肺癌和支气管扩张,这些疾病都增加了患者发生cpa的风险。从全球视角来看,之前的肺结核患病更倾向于发生cpa,远超其他疾病风险。根据世界卫生组织的数据,仅2014年就登记新发tb 6300万例,因数据获得有一部分缺失,实际发病人数应更多一些。cpa合并tb的发生率根据当地结核病的流行率不同而不同。初始概算西方国家和美国发生率为低于万分之一,而刚果民主共和国和尼日利亚的发生率约为万分之42.9。随后的工作进一步确定了在越南、乌克兰和伊朗等国家,cpa负担很大程度是由之前的结核感染造成。在tb发病率低的地区,copd是发生cpa的最主要危险因素,据报告其发生率为33.3%-42%。这些数据基于已经诊断的病例,考虑到未被诊断的情况很多,其实际负担应明显更高。

在tb低流行国家,cpa在当前或之前ntm感染中的发病率与肺结核患者类似。实际上,最近英国的研究提示ntm感染率有所增加。据报道ntm与慢性空洞性感染有关,亚急性侵袭性肺曲菌病的结节可能与结节性cpa中的曲霉菌结节相似或共存。与没有ntm感染的患者相比,支气管扩张伴ntm感染的患者有发生曲菌相关肺疾病的高度风险,曲霉菌血清学阳性率高。相关的合并感染可能代表了潜在肺疾病的共病,可能的免疫缺陷,γ干扰素相应或产生减少。只有空洞性病变和长期类固醇应用是已知ntm患者发生cpa的独立危险因素。

据估计,cpa并发在3%-12%的结节病病例中,估计全球负担为71907例,尤其在非洲次大陆和美洲多见。典型发生在纤维空洞性结节病中,上叶分布优势,双侧或单侧受累。该组患者的预后尤其不佳,反映了潜在肺纤维化的严重性,需要长期应用类固醇和二线免疫抑制剂治疗。

胸部手术后继发cpa在恶性和非恶性病例中均有报告,恶性肿瘤的手术发生率为3.6%,cpa的发生率随着术后生存时间的延长而增加。本研究中发生cpa的共患因素包括男性、吸烟现状和共患copd。肺恶性肿瘤的治疗包括放疗化疗和射频消融是发生曲菌肿和cpa的独立危险因素。

2.1 cpa的表型

目前还没有研究明确表明cpa中存在明显的疾病表型,这一事实在最近的指南中得以强调。

然而,对个体疾病表型的识别是有吸引力的,这将使治疗计划和预后能够在个体患者的基础上进行讨论。目前对cpa表型的研究受到限制,部分原因是导致疾病发生和发展的多种独立因素。同样,表型分析也不简单,因为大多数受影响的个体具有显著的潜在呼吸道共患病,这给分析带来了多种混杂因素。吸入或口服皮质类固醇和其他免疫抑制剂也很常见,并进一步混淆了对表型的解释。在copd中,烟曲霉属的痰阳性率与吸入的类固醇剂量增加和cpa进展风险增加有关,因此很难将表型单独归因于cpa。

2.2 免疫缺陷和cpa

与侵袭性曲菌病不同,cpa不与免疫缺陷宿主相关;然而,一定程度的轻度免疫抑制可能是目前共病的结果。罕见的,新发病例继发于hiv、化疗、免疫缺陷和生物治疗,所有这些都可能加剧现存疾病。大多数时候,这些患者表现免疫系统表面上正常,然而,现在已经识别出越来越多的未被归类的“微妙的”免疫缺陷。甘露醇结合凝集素缺乏就是其中之一。

甘露醇结合凝集素在先天免疫中扮演重要角色,该蛋白功能水平的降低已被证明使受累个体易患侵袭性肺曲霉病。这表明,免疫遗传缺陷以及细胞免疫功能异常,可能在增加对疾病的易感性方面起重要作用。th1和th17免疫受损,使γ干扰素和il-12产生减少,也已证明要强调宿主适应性免疫应答的重要性。最近γ干扰素的在cpa发病机制中潜在作用的研究进一步提示涉及γ干扰素基因的遗传或表观遗传因素可能影响cpa的易感性。

2.3 cpa遗传易感性

尽管疾病的易感性被认为是多基因的结果,cpa的个体遗传易感性还是很少了解。toll样受体1 (tlr-1) dectin-1,plat(组织纤溶酶原激活物),vegfa(血管内皮生长因子),dennd1b (denn / madd域包含1 b), il-1β,il-1rn和il-15基因单核苷酸点突变(snps)假定对个体cpa易感性影响的遗传分析和进一步的工作仍在继续。

这些snps在一定程度上代表了人类宿主识别和启动适当防御反应能力下降,从而导致持续炎症和随后的纤维化。特异的基因表达和调控通路的变也可能被证明与单个基因内的突变以及snps一样重要。利用受累个体的单核细胞来源的巨噬细胞,编码血小板前碱性蛋白(pro-血小板碱性蛋白,ppbp)的基因表达增加了27.7倍,其分泌的ppbp也随之增加,ppbp是一种强大的中性粒细胞趋化剂。但未发现snps与cpa的发生发展有显著的相关性。这表明,过度兴奋的宿主反应,可能是由于调控通路的丢失或对周围炎症环境的反应,可能比任何一个个体突变更重要,使个体易于持续炎症和实质损伤。

需要做更多的工作来建立cpa真正的遗传和免疫基础,在每个被测试的个体中都显示出多种多样的突变,预测受影响个体的外显子组测序将显示遗传易感性的多基因性质。今后的挑战将是在细胞和患者两级引出个体突变的重要性,促进开发可应用于个人和人群有意义的诊断和治疗干预措施。

临床表现

cpa一词最常用于描述慢性空洞性和慢性纤维化性肺曲菌病(ccpa和cfpa)和单纯性曲菌瘤;虽然单纯曲菌瘤可能被作为一个单独的实体分析放射学表现和临床管理。亚急性侵袭性曲霉病(saia),以前被称为慢性坏死性肺曲霉病(cnpa)或半侵袭性曲霉病,曲霉结节也常被归入这一组。各种情况不是相互独立的,在有无抗真菌治疗或宿主免疫系统状态改变的情况下,可以看到疾病形式之间的转化。然而,这些疾病描述受到了挑战,理由是亚型分类过于简单,难以临床应用,只有学术兴趣。可以说,在人群中表现出的放射学和临床特征的统一性,加上大部分共享的管理原则,使个别疾病亚型处于一个灵活的、可变化的谱上。最近使用以受试者为中心的多变量聚类方法对大量cpa患者(不包括单一曲菌瘤患者)进行分析,结果显示高度同源性,仅确定了一种表型。ccpa和cnpa均未被确定为单独的聚类,强调仅根据临床和放射学发现识别这些亚型有困难。鉴于cpa患者的共性和同质性特点,提出了一个新的术语“慢性进行性肺曲菌病”,涵盖了目前所有的疾病亚型,是一种有效的临床积极治疗指标。

3.1 曲菌球(曲霉肿)

曲霉菌球是公认的cpa的最常见形式,它由大量的曲霉菌菌丝、纤维蛋白、粘液和其他细胞碎片组成,形成于原有的肺瘢痕或空洞内。曲菌球可以单独发生,称为“单一肺曲菌球”,也可以在ccpa或cfpa的背景下共存。单发(或单一)肺曲菌球一词描述的是在没有任何其他ccpa征象的情况下,单个肺腔内的单个真菌球,通常指感染结核分枝杆菌后发现的真菌球。与其他形式的cpa相比,单纯性曲霉球的病程展缓慢,很多都是偶然发现。如果出现症状,最常见的报告特征是咯血,由周围支气管血管刺激引起。考虑到单纯曲菌球的“良性过程”更为明显,关于是否将其纳入cpa亚组一直存在争议。但由于曲菌球与ccpa/cfpa关系密切,目前仍属于cpa的范畴。

3.2慢性空洞性肺曲菌病(ccpa)

ccpa用于描述一种组合了放射学、呼吸系统和全身表现的疾病,表现为至少三个月继发于烟曲霉菌的感染,其背景是预先存在的慢性肺病。肺部和全身症状反映了可能的肉芽肿或慢性炎症反应,导致胸膜增厚和肺实质坏死破坏,并形成显著的厚壁空洞,这是该病的放射学典型表现(图1)。半数以上的这种空洞可能含有曲菌球。未经治疗的ccpa自然史可被描述为进展性逐渐增大和聚合的空洞,发生空洞周围浸润/实变以及潜在的胸膜播散。最后,病变肺段纤维化将导致cfpa发生。

图1. ccpa伴左肺上叶受累

3.3 慢性肺纤维化性肺曲菌病(cfpa)

最常见起源于未治疗的ccpa,偶尔saia、cfpa是一种致残状态,导致显著呼吸窘迫。广泛的纤维化破坏至少两个肺叶,通常是整个半胸,而且是不可逆的(图2和3)。尽管来源于ccpa的进展,cfpa的空洞中罕见曲菌球。

图2. ct扫描显示cfpa伴左肺纤维化和空洞,导致左半胸显著容量丢失

图3.左肺cfpa伴相关空洞病变和容量丢失

3.4 亚急性侵袭性曲菌病(saia)

与侵袭性曲菌病和ccpa有共同的特征,saia是一种快速进展的肺曲菌病,发生在哪些免疫受损或极度虚弱的患者(表1)。症状在几周而不是几个月内出现,因此即使诊断和治疗至关重要。

表1.容易诱发saia的情况

3.5 曲菌结节

曲菌结节是cpa不常见的形式。可以孤立性或多发病灶形式存在,诊断通常需要切除活组织切片组织学证实存在真菌菌丝,没有组织侵袭。大多数曲菌结节直径<3cm,没有空洞,影像上表现为实性病灶(图4)。曲霉菌结节通常被偶然诊断,鉴别诊断包括肺癌、肺转移、隐球菌结节、球包子菌病、非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌以及其他罕见病原体。类风湿结节也可能类似曲霉菌结节,这两种病变可以共存于同一病人。罕见继发于曲霉菌的肿块。其特征是直径为> 3cm,显示中央坏死区域。

图4. 曲菌结节,患者ct扫描显示可归因为曲菌属的孤立性肺结节,通常这种病变可显示早期空洞的征象。

这组患者因为相关的多发病率使切除活检成为问题,但气管内超声(ebus)技术为诊断提供了可选择的手段。ebus可以定位外周肺结节,包括哪些直径<2cm的结节以帮助活检,依据病灶的大小,其诊断成功率在58%-88%之间。ebus因此在诊断继发于曲霉菌的单发或多发结节中具有越来越重要的作用。

诊断和诊断障碍

考虑到构成cpa的多种疾病形式的诊断和识别的复杂性,最近的努力集中在标准化诊断标准的开发上。这些努力已经体现在最近发布的欧洲指南“慢性肺曲菌病——诊断和管理证据和临床指南”中。这些指南定义cpa为“表现为症状或影像异常,病程超过3个月,缺乏血清学免疫缺陷证据,免疫学或微生物学证实由曲霉菌感染,排除其他或潜在呼吸系统疾病”。

下面将更详细地讨论诊断标准的各个方面,表2中突出了关键部分。

表2. 疑似cpa患者的强制诊断性检查

4.1 症状

cpa的症状和体征都不十分典型,特别是cfpa和ccpa,可能被多种现存的呼吸系统疾病掩盖,可分为呼吸系统表现和全身表现。呼吸系统正在包括持续性的咳嗽咳痰、呼吸困难和胸痛,如发生曲菌肿可伴发作性咯血。全身表现包括发热或间歇热、不适、食欲不振和多汗、通常没有体重减轻。所有这些症状都不是cpa的病原学特征,其鉴别诊断常常很广泛,恶性肿瘤和肺结核都需要鉴别(表3)。考虑到呼吸系统多病与cpa相关,发现许多这种疾病与cpa共存并不罕见。

表3. cpa的鉴别诊断,cpa的常见共存病

尽管上述症状常见,重要的是关注单纯曲菌肿和曲菌结节可能完全无症状,诊断可能是偶然或常规放射学检查后确立。

4.2 放射学

与cpa相关的放射学变化源于与每一种潜在肺部疾病相关的变化、继发于慢性感染的长期炎症和曲霉菌的直接影响。尽管ct扫描对疾病的位置、分布和范围的识别无疑具有更高的清晰度,但在全球范围内,胸部x线片仍是cpa成像的主流。cpa最常见的影像学特征是在原有空洞内存在曲菌肿(图5),空洞通常为厚壁且内壁不规则,位于上叶,曲菌肿可以是实质性肿块样或由网格状菌丝组成中间存在气腔。单一曲菌肿患者,唯一的影像学表现为实性肿块样病变,可导致诊断的不确定性和延迟诊断。对于周围病变,也可见相邻胸膜的相关增厚。虽然单发曲菌肿已被广泛认识,但多发在单侧或双侧分布的曲菌肿也并不罕见。曲霉菌肿的存在对cpa的诊断是不必要的,多达一半的腔内存在cpa不含真菌球。

图5. 单发曲菌肿--一位结节病患者的胸片显示左肺上叶曲菌肿

ccpa的主要影像学特征为壁厚,腔体缓慢扩张,周围致密实变区伴胸膜增厚,胸膜外脂肪异常增强,实质逐渐破坏。复杂的胸膜实质改变,包括曲霉脓胸,可能的孢子蔓延,或破裂进入胸膜腔也偶尔可见。所有上述情况都是缓慢进展,随着时间的推移,和空洞的扩大合并,再次出现单侧和双侧病变。

cfpa表现为ct扫描和x线显示的致密纤维化改变,只有邻近空洞或相关曲菌肿的存在为潜在病因提供了线索。也可见与支气管扩张与牵引力和慢性感染有关的半胸廓内相关结构的明显扭曲。与saia相关的放射学改变与ccpa的不同之处在于,先前存在的空洞是罕见的。变化可概括为上叶的渐进性实变和空化导致薄壁空洞的快速扩大(图6)。实质坏死恶化可导致气月牙征的发展和胸膜增厚、积液,气胸和真菌球也可以看到(图7)。

图6. saia 的ct扫描见广泛的实变

图7. saia的ct扫描显示有非商业曲菌肿伴胸膜增厚和左肺上叶实变

上述放射学特征并非cpa的全部特征,仅靠放射学往往无法确诊。此外,变化常常被考虑为其他更常见的病理改变,不可避免地导致诊断延迟和疾病进展。常见的病理变化也可能与cpa共存,使放射学特征因果关系更加复杂化(图8)。直到最近,还没有发表任何放射学标准来对疾病的进展进行分类或监测,而使用其他成像方法,例如正电子发射断层扫描(pet)-ct来诊断cpa,迄今为止都没有成功。然而,复合放射手段的使用已被不同的研究人员作为治疗成功的一个标志。由于缺乏标准化和客观的放射学标准,研究之间无法进行直接比较。此外,最近由godet等人撰写的与抗真菌治疗反应相关的明确和客观的放射学特征分析受到欢迎。

图8. 共存病变的鉴别:来自ccpa患者的ct扫描,鸟胞内分枝杆菌感染和严重的大疱性肺气肿

godet等人对36例cpa患者在接受适当的抗真菌治疗后6个月和基线时的胸部ct成像进行了回顾性研究,发现空洞壁和/或胸膜厚度的减少与临床症状的改善之间存在显著的统计学关联。同样,先前鉴定的曲菌球的消失与空洞壁和/或胸膜厚度的减少和临床改善之间也有很强但不显著的关联。相反,曲霉菌结节或空洞的演变与临床病程相关性较差。这些发现使客观的放射学标准首次应用于临床实践,以评估对治疗的反应并进行长期监测。实际上,目前的指南建议所有患者在开始治疗后3到6个月复查低剂量ct,以评估治疗效果。这些发现对研究领域也有价值,为当前和未来研究中评估新的抗真菌治疗效果提供了一种手段。

为了充分监测疾病进展和抗真菌治疗的影响,需要更广泛地认识曲霉菌是常见放射学异常的潜在原因,并建立标准化的放射学报告系统。在全球范围内,增加获得ct成像的机会将使临床医生能够在发展中国家更容易识别受累的个人,并实施有效和适当的治疗。

4.3 血清学和免疫学

如果怀疑是cpa,为确定曲霉菌感染,曲霉菌igg检测是必不可少的,同时存在真菌球的病例,其阳性率将超过90%。此外,曲霉菌igg阳性在鉴别感染和定植方面也具有100%的阳性预测值,与其他诊断模式联合使用时,它是一种强大的诊断工具。然而,曲霉igg阳性并不是唯一诊断cpa的指标,可以在多种其他条件下也可阳性(表4)。尽管如此,曲霉沉淀素明显比现有的自动化曲霉igg抗体检测灵敏度低,后者作为诊断工具要远远优于前者,应该始终作为可用的金标准来确认感染。

表4. 曲霉igg阳性患者的鉴别诊断

曲霉抗体反应在cpa的诊断和管理中的作用,以及各种可用的监测治疗技术,最近已被总结。这方面的证据的关键点包括确诊断cpa中,曲霉菌特异性igg升高比iga,m或 e更敏感,除了诊断之外,igg测量的作用依赖于诊断,尽管还有多种实验室方法用于检测曲霉菌igg,但对方法学的比较有效性知之甚少。使用多种方法来提供曲霉菌感染的血清学证据是一个值得关注的原因,目前还不清楚这些测试的性能在cpa人群中的住院或单个患者组之间是否具有可比性。标准化的技术、控制和重新评估,也许需要正常值的再赋值,确保抗体测试仍然适用于目标人群。

还应注意的是,在一小群cpa患者中,即使出现症状、放射学和实验室诊断提示疾病,曲霉igg仍可能呈阴性。有些检查比其他检查执行得更好,造成这种情况的原因尚不清楚,但可能包括低γ球蛋白血症、对曲霉没有产生适当的抗体反应,或者感染了除烟曲霉以外的其他菌种有关。由于这个原因,曲霉igg或沉淀蛋白阴性不能作为排除诊断的决定性工具。曲霉菌igg阴性可在单一的、稳定的曲霉菌瘤或曲霉菌结节中发现。在抗体检测不确定但怀疑是cpa的情况下(包括变应性曲霉病的鉴别诊断已被排除),应使用其他技术寻找支持诊断的证据。

对曲霉的致敏性常见于cpa和总ige和特异性烟曲霉ige升高患者。最常见于哮喘和abpa已进展到cpa或那些囊性纤维化患者。

除了上述血清学变化外,cpa通常与慢性升高的全身炎症血清标志物有关,包括c反应蛋白(crp)、血浆粘度(pv)和/或红细胞沉降率(esr)。凝胶电泳后免疫球蛋白的多克隆性升高也很常见。这些标记物都不是cpa特异性的,在慢性疾病的背景下可能很难解释。指标进一步的增加可能并不代表疾病的进展,而是额外的细菌感染或先发疾病。

4.4 组织病理学

组织学上,cpa的特点是没有侵犯肺实质或血管系统。菌丝侵犯血管和实质,并伴有急性炎症性渗出物或坏死,不符合ccpa的诊断,应考虑saia或侵袭性疾病。ccpa患者的组织学通常表现为慢性炎症改变,虽然很少伴有肉芽肿,但腔内包含真菌菌丝。

活检标本的组织病理学评估比单纯的培养或直接显微镜检查具有显著的优势,直接组织染色通常可以识别真菌,并确定取样组织是否受到感染、定植或污染。然而,这种技术也有局限性,根据菌丝的大小和形态特征,如隔膜、窄角分枝菌丝等,对现有的真菌进行鉴定不具特异性。

4.5 呼吸道分泌物培养

在培养后的痰液或支气管肺泡灌洗液中可发现曲霉菌,但不能证实cpa的诊断,因为烟曲霉菌是一种普遍存在的病原体,可在多种其他呼吸条件下存在,并可能污染实验室培养物。较低的培养阳性率也限制了将呼吸道分泌物培养作为诊断工具的使用。同样,当临床怀疑程度高且有放射学和血清学数据支持时,阴性培养不排除诊断。

对用于诊断cpa的呼吸道分泌物培养方法的关注,特别是使用标准处理程序时曲霉的低产量,也限制了这种技术的实用性。这些通常低估了存在于已知患有肺曲霉菌病的患者的包括曲霉菌的丝状真菌的的存在和总量。然而,包括接种大量未稀释的痰液、所谓的“大量真菌培养”和使用真菌特异性培养基在内的新技术,在一定程度上缓解了这一问题。因为支气管镜检查常常被呼吸道多病所限制,这使得痰培养成为诊断cpa的一个特别有用的辅助工具。然而,与定植相比,支气管肺泡灌洗液中存在烟曲霉更为常见,如果能够获得这些样本,就更加具有敏感和特异性。

培养也有诊断之外的价值,例如,尽管有足够的抗真菌治疗,呼吸道分泌物培养持续阳性,提示发生了耐药霉菌菌株。

4.6 呼吸道分泌物pcr

应用分子检测方法诊断和跟踪cpa恶化的吸引力在于其比培养的敏感性高得多。然而,尽管对呼吸道标本的pcr已被证明对囊性纤维化患者具有77%的敏感性,但它从未在cpa的背景下被正式评估。因此,对呼吸标本进行pcr检测只能支持而不能确定诊断。

尽管如此,呼吸样本pcr对cpa人群中曲霉菌的应用可能会很高,因为痰标本取样可以频繁且容易,几乎没有困难。此外,强信号强度与肺部感染有较好的相关性,序列值可用于无创追踪治疗的成败。无论是通过对治疗的强阳性pcr样本的鉴定,还是通过直接检测耐药性机制,pcr还显示出在鉴定抗真菌耐药性的发展前景。

然而,将呼吸道标本pcr技术广泛应用于临床,需要在真菌学实验室之间对该技术进行标准化,并就代表菌落、感染和加重或耐药性发展的水平达成国际共识。根据不同的临床试验报道,商用、内部曲霉菌pcr检测试剂盒,由于目标广度(主要是但不限于曲霉菌的rrna基因)、引物的选择、识别dna扩增的方法和dna提取扩增前的处理,使用呼吸道和非呼吸道标本的敏感性和特异性,目前差别很大。所有这些问题都需要在广泛实施之前加以解决,因为就像侵入性疾病一样,pcr很可能会成为诊断标准的一部分,而不是一个金标准的诊断标准。

4.7 呼吸分泌物和血清半乳甘露聚糖的测定

半乳甘露聚糖(gm)是曲霉细胞壁的一种组分多糖,在真菌生长或组织侵袭过程中被释放到周围的宿主环境中。虽然新的escmid/ers cfa诊断和管理指南认可使用半乳糖甘露聚糖作为诊断辅助,但大多数用于诊断的证据来自侵入性疾病的研究,对cfa的诊断用途仍存在争议。作为一种检测方法,gm也显示出明显的缺陷和一定程度的与其他真菌的交叉反应,包括青霉菌属和组织胞浆菌属。同时β-内酰胺抗生素治疗,例如哌拉西林-他唑巴坦可导致假阳性结果,抗真菌治疗也能显著降低检测灵敏度。这两种药物在cpa人群中的使用非常普遍,这极大地限制了诊断的实用性。此外,在曲霉特异性抗体存在的情况下,由于这些抗体直接与gm抗原结合,gm检测的敏感性显著降低。

尽管存在这些问题,在确定cpa人群中曲霉菌的存在方面,以支气管肺泡灌洗(bal)为主的呼吸道分泌物中的gm已被证明比血清gm更有效。据报道,用光学密度指数(odi)0.5或更大作为阳性阈值,曲霉菌瘤和saia患者的敏感性分别为85.7%和92%。在这种情况下,与血清相比,bal样品的敏感性要高得多;然而特异性差异不大,引证的数字分别为76.3与78.9%。

由于低敏感性,很少有研究支持该患者组血清样本gm检测的有效性。最近的研究表明,23%的cpa患者血清gm抗原呈阳性,15%的cpa患者血清gm抗原呈阴性,导致阳性和阴性预测值超出了广泛临床实施所必需的预测值。进一步的工作也证明了血清gm检测与曲霉沉淀抗体检测相比存在一定的不足。这组患者血清gm阳性水平也较低,提示血清gm不应作为主要诊断工具。这与侵袭性曲菌病形成了鲜明的对比,在侵袭性曲菌病中,gm是一种高度敏感的诊断工具。因此,在血管浸润可能性较高的saia患者中,血清gm阳性增加并不奇怪。因此,血清gm可能是诊断和监测这一小群患者的有用标记。

鉴于目前缺乏支持使用gm诊断和监测的cpa的证据,以及获取bal样本在常规检测的困难,gm分析只能作为辅助诊断工具,除非放射学表现典型和gm试验强阳性。因为标本可以在多种临床环境中轻松获得和处理,评估痰液gm测定的实用性是一个积极有趣的研究领域。

4.8 创新技术

4.8.1 maldi-tof质谱法在曲霉菌检测中的应用

对病人标本进行真菌培养鉴定曲霉菌的整体重要性,促进了开发maldi-tof质谱法鉴定培养真菌。该技术已在临床重要致病菌和酵母菌的常规鉴定中得到了很好的应用,它利用质谱技术从患者培养物中创建单个蛋白谱,然后将其与参考数据库进行匹配。尚未在地区真菌学实验室广泛使用的样品制备规程和用于鉴定的特定真菌数据库的发展,突出了这一工具在鉴定曲霉菌方面的用途。尽管曲霉具有明显的生物多样性,但利用该技术已经在形态学和系统遗传学上鉴别出了相似的曲霉种类。

将基于maldi-tof ms的曲霉菌和其他丝状真菌鉴定方法引入常规临床实践,需要发展现有的实验方法。在这项技术在临床应用之前,确认分类和产生的光谱模式之间的相关性是至关重要的,需要建立病菌株及其相关模式的参考数据库。此外,建立和成功的单独实验室方法,需要大型多中心研究来标准化基于maldi-tof ms的模型识别程序。

4.8.2 未来发展

虽然还没有在队列研究中进行探索,但人们的兴趣主要集中在开发用于侵袭性曲霉菌病的侧流设备(lfd)测试。类似的基于抗体的cpa检测方法简单、廉价、可在照料场所提供快速诊断(poc),将彻底改变诊断方法,并在资源匮乏的环境中作为筛查工具产生深远影响。检测曲霉菌抗原而非抗体的类似设备,也将在早期诊断中发挥关键作用,在获得培养样本之前就确定曲霉菌的存在。

同样,使用“电子鼻”和气相色谱-质谱技术来评估呼出的挥发性有机化合物在哮喘、copd和肺曲霉病等呼吸系统疾病中的应用兴趣也在增长。这可能是一种有用的筛选工具,但在不久的将来可能会受到多种环境混杂因素和技术获取的限制。

治疗选择

pa治疗的目的是减轻患者的症状,减少咯血发作,预防肺纤维化,从而保持肺功能。这个过程通常包括三种形式:控制曲霉,控制并发症和控制共存的共病。因此,治疗往往是一项终生的事业。针对这一患者群体的具体干预措施的证据受到少数患者的限制,以及产生这种情况的随机对照试验的影响。实施这些治疗需要一个庞大的多学科团队,包括胸科医学、传染病和呼吸护理专家、胸外科医生、呼吸理疗、营养学家和姑息治疗专家。这有助于迅速和专家治疗并存病,提供营养支助和肺康复,以及制定个别治疗方案。

5.1 目前的抗真菌药物——偶氮唑类,棘皮菌素和脂质体两性霉素b

5.1.1 三唑类治疗

三唑治疗是cpa口服治疗的基础,目前被认为是标准治疗。三唑治疗通过抑制真菌cyp51p发挥作用,抑制羊毛甾醇向麦角甾醇的转化,破坏真菌细胞膜的结构和功能,从而发挥抑菌作用,在一定条件下对曲霉菌具有杀菌作用。伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的抗真菌活性谱均包括曲霉属,并根据临床需要依次用于cpa的治疗。关于cpa背景下三唑类药物治疗效果的研究较少,伊曲康唑无疑仍是cpa患者治疗的首选一线药物。一个重要的例外是单一曲霉菌瘤的治疗,如果并发疾病允许,最终的治疗采取手术切除的形式,这提供了长期治疗的最佳机会。

使用伊曲康唑的证据由一项小型随机对照试验和病例系列的数据支持。将伊曲康唑与支持性照料进行为期6个月的比较,综合终点包括临床和放射学特征,总体有效率为76.5%。最近的数据表明,以体重为基础的、可变剂量的伊曲康唑可能是一个合适的策略,但未能测量药物水平显著限制了该研究的影响,并使患者面临明显的耐药性风险。无论选择何种多少三唑类药物,目前的指南都提倡强制性的治疗药物监测,以尽量减少副作用的发展和发展的耐药性继发于低血浆药物水平。

使用伏立康唑治疗cpa的证据得到了两项前瞻性开放多中心试验和一系列病例回顾的支持,这两项试验均涉及少量患者。这些研究的总体反应率在42.9%到60.6%之间,其中慢性坏死性肺曲霉病(现在称为saia)的反应似乎比慢性空洞病的反应更大。这强调了在未来所有抗真菌疗效研究中对患者进行精确分层的重要性。saia是cpa的一个非常特殊的子集,更类似于侵袭性曲霉病,其快速进展的性质和组织浸润使其更易于治疗。同样地,对于慢性纤维化性肺曲菌病(cfpa)患者,治疗的目的是控制和缓解,而不是产生明显的症状改善。比较整个组的药物疗效可能会对结果产生明显的偏见,从而不公平地提高了预期。

目前,泊沙康唑的使用仅限于对伊曲康唑和伏立康唑均有副作用或进展的患者,cpa的证据基础有限。但6个月和12个月的有效率分别为61%和46%,提示泊沙康唑可能在cpa的管理中发挥作用。

患者对自身病情的感知改善也是评估治疗成功的一个关键工具,三唑类药物长期治疗与cpa患者健康状况的改善有关。分别在6个月和12个月时47%和50%的改善率表明这些药物对改善生活质量和患者体验的影响,并支持尽可能治疗的需要。然而,由于三分之一的患者健康状况恶化,强调需要新的和改进的治疗策略,这一事实缓和了这些发现。

艾沙康唑是一种新发现的广谱三唑类药物,在cpa的治疗中也有一定的应用前景。与伏立康唑相比,该制剂具有较高的抗酵母菌、霉菌和二态真菌活性、可预测的药代动力学和良好的口服生物利用度,副作用小,药物相互作用少,是一种具有吸引力的新制剂。此外,体外对烟曲霉和黄曲霉均有较强的抑菌活性。然而,艾沙康唑目前仅被批准用于治疗侵袭性疾病,而在cpa人群中的疗效尚未研究。需要大量的人群研究来确定艾沙康唑是否不劣于该组现有的唑类药物。

5.1.2 静脉治疗——脂质体两性霉素b和棘皮细胞色素

尽管证据基础非常有限,脂质体两性霉素b在cpa中用于治疗三唑类药物耐受不良、治疗失败或进展迅速的疾病。脂质体两性霉素以真菌细胞膜内的麦角甾醇为靶点,改变细胞通透性,导致细胞裂解和死亡,对曲霉菌具有广谱活性。据记载,cpa使用脂质体两性霉素b 治疗的有效率为65%。然而,多达三分之一的患者发生急性肾损伤,使得两性霉素在老年人和多病人群中很难发挥作用。

棘白霉素类,米卡芬净、卡泊芬净,通过抑制β- (1,3)-d-glucan合酶(这种酶是合成曲霉属真菌细胞壁所必需的的)导致渗透压改变真菌细胞裂解死亡。与脂质体两性霉素b一样,尽管证据基础有限,它们也用于三唑类药物耐受不良、治疗失败或病情进展迅速的情况。研究表明,米卡芬净对cpa和saia均有较好的疗效,临床有效率达68.4%。

现已显示米卡芬净使用4周,效果不亚于伏立康唑,且显著降低副作用,尽管副作用仍应谨慎看待。而伏立康唑通常疗程更长,标准治疗方案中罕有注射剂。

尽管在一项小型盲法随机对照试验中证明,卡泊芬净的疗效并不逊于米卡芬净,在cpa中使用卡泊芬净的证据也非常有限。周期性卡泊芬净治疗和口服三唑类药物维持治疗也被证明对伴有cpa的结节病患者有一定的益处。这两种药物的理想治疗时间都没有明确的定义,但根据临床需要,建议重复3-4周的疗程。不推荐少于2周的疗程,如患者已经接受了长达3个月的治疗,其临床效果明显。需要进行更大规模的随机对照试验,以确定静脉注射药物的疗效及其与替代三唑类药物的非劣效性。而这将是困难的,因为他们的主要作用是抢救治疗最困难、往往健康状况不佳的病人。

专家意见建议使用脂质体两性霉素b或米卡芬净或卡泊芬净,间歇或连续给药方案,对抗多重或泛唑类耐药烟曲霉a。

口服和静脉注射的抗真菌药物的疗效差异很大,这反映了不同研究小组在样本量、治疗持续时间、药物剂量和治疗药物监测以及治疗反应定义方面的差异。强调了对治疗方案标准化的需要,以及对代表治疗反应的疾病特异性标志物的识别。随后的试验将提供关于最佳治疗方案的明确见解,告知照料标准。

5.1.3 新型抗真菌治疗

开发新的、理想的针对曲霉菌、特别是烟曲霉的口服制剂,对于向这一患者群体提供高质量的照料仍然至关重要。许多新的化合物正在探索成为潜在的抗真菌候选药物,他们有与目前授权的那些抗真菌药物不同但尚未确定的药物靶点。对修饰偶氮化合物的设计和临床应用的探索与新药物的开发同时进行,希望修饰能产生选择性和特异性的真菌细胞色素p450靶点,从而减少与宿主cyp3a4活化相关的药物相互作用和宿主毒性问题。虽然像vt-1161这样的药物目前正在进行第二阶段的试验,但是三唑类药物的改良效果仍然较差,目前还没有一种改良的三唑类药物可以在临床广泛应用。

5.2 附加治疗

5.2.1 γ干扰素替代治疗

鉴于新兴证据表明在cpa患者存在显而易见的细胞免疫缺陷,特别是缺乏生产和对γ干扰素反应,有可能替代疗法将是一个有用的辅助措施。皮下替代疗法已被证明在小案例系列患者临床受益,需要进一步的工作建立γ干扰素治疗cpa的领域。

5.2.2 cpa的外科管理

对cpa患者来说,手术有两个关键作用:减轻致残或危及生命的症状,以及对特定的一组患者来说,手术可能带来治愈。鉴于cpa只影响一小部分人群,其中许多人患有心血管和呼吸系统的多种疾病,无法进行手术,因此围绕手术干预的证据仅限于长时间收集的大量病例。

对cpa患者最常见的手术干预是肺叶切除术,在某些情况下对双侧病变采用连续肺叶切除术。其他手术方法包括肺切除术、胸膜剥脱术、叶下切除术、节段切除术、胸廓成形术、空洞造口术、大疱切除术和胸膜切除术,均有文献记载。术后即刻并发症在ccpa患者中最为常见,高达27%的患者受到影响。这些患者的并发症在很大程度上反映了胸外科手术的整体情况,最常见的包括出血、发生感染和脓胸、术后呼吸衰竭和长时间的漏气,伴有/不伴有支气管胸膜瘘的形成。

最近的证据表明,可视胸腔镜(vats)可能是一种有用的选择,从而减少适合病人的并发症发病率和住院时间。这种技术可能更适合需要单独肺叶切除的简单曲霉球患者。有限的证据表明,与单纯曲菌瘤相比,ccpa患者术后住院时间和胸腔引流时间均有所增加,在此背景下,通过vats进行肺切除术的优势尚未得到证实。在一组患者中还有因粘连、出血或肺门受累而转开开胸手术的情况。这表明,仔细的病例选择、操作人员经验和疾病定位是决定该方法成功与否的关键。

手术后30天的死亡率在不同的中心也有所不同,从0到4.3%不等,这些数据很大程度上反映了开放手术的效果。当切除任何其他东西而不是简单的曲菌瘤时,手术后发病率和死亡率的风险增加。肺切除术、术前大量咯血、年龄增长和体重减轻也被认为是预测发病率和死亡率增加的因素。相反,女性性别和预测1秒用力呼气量>75%提示积极的预后。单纯曲菌瘤组术后10年生存率较高,从62.5%到92%不等,而复杂疾病组术后10年生存率为68.5%-79.6%。在现实中,高度不同的存活率代表了不同的手术选择和包括了其他原因死亡。由于考虑到该患者群体中复杂的呼吸系统发病率,在确定cpa对死亡的贡献程度方面存在固有的困难,因此在这些系列中经常报道精算生存率。

考虑到所研究的手术患者的异质性,手术后复发的风险很难量化。最近的数据显示,复发率为26%,最高的是那些患有cpa的病人。复发可分为早期或晚期,早期复发影响胸膜腔,通常是由于术中曲霉菌物质的外溢和脓胸的形成。在确认污染的情况下,应用2%甲双二嗪或两性霉素b脱氧胆酸盐可降低随后发生曲霉脓胸、胸腔感染和/或支气管胸膜瘘的风险,甲双二嗪已在一个外科系列中证明对所有临床分离株有效。手术渗出后建议围手术期进行3个月的辅助抗真菌治疗。晚期复发通常起源于肺实质,目前还没有模型来确定最危险的个体。尽管其他因素,如术后类固醇暴露也可能是重要的,普遍认为遗传因素和已存在的恶化的肺部疾病是这些患者复发的最重要因素。尽管尚不清楚哪些患者从这种方法中获益最多,手术后辅助抗真菌治疗可能在预防疾病复发方面发挥作用。需要进行大规模、随机、多中心的试验,以充分确定术后辅助抗真菌治疗的作用,这是一项重要的工作。

5.2.3 咯血和支气管动脉栓塞

咯血发生在慢性肺曲菌病和单纯曲菌瘤患者中,继发于感染区域内的新生血管形成。血管起源于体循环,最常见的是支气管动脉,起源于肋间动脉、锁骨下动脉和乳腺内动脉的络脉的也有描述。对于轻度或中度咯血患者,通常采用保守治疗,使用抗纤溶药物,如氨甲环酸往往有效。对于严重或危及生命的咯血患者,支气管动脉栓塞被证明是一种有效的暂时性措施,特别是在那些由于相关呼吸疾病而无法手术的患者。尽管效果往往是暂时的,而且该手术本身对脑卒中和脊髓卒中都有不小的风险,由于该手术的技术成功率在50%到90%之间,栓塞可以成为一种真正挽救生命的干预手段。将两性霉素b直接放置到受累的空洞内,也试用于少数患者以抑制大量咯血。据报道,这在相当数量的个体中取得了成功,在24小时到7天之间达到了止血。虽然在无法栓塞或手术的情况下,这是一种很有吸引力的替代方法,但这一过程并非没有风险,呼吸系统并发症可能会妨碍导管的成功放置,出血的严重程度也可能会影响导管的放置。

治疗阻碍

6.1 副作用

这类患者长期使用三唑类药物治疗的副作用描述得不充分。所有三种唑类药物都有大量潜在的副作用,包括神经病变和肝毒性。据报道,伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的肝毒性通常是可逆的。伊曲康唑的肝毒性在7%的个体中有报道,伏立康唑在侵袭性曲霉病和慢性曲霉病中的肝毒性明显高于前者,分别为14.6%和17.6%。支持数据来自fda不良事件报告系统;但应该记住,这些数据没有考虑到潜在的治疗条件或患者的共病。泊沙康唑的数据有限;在侵入性疾病的治疗或预防中,肝毒性的发生率较低,而在对cpa患者的回顾性队列分析中,没有肝毒性的报告。在三唑类组内似乎缺乏交叉肝毒性,这使得受影响的个体能够成功地(尽管需谨慎地)再次接受第二种药物的治疗。所有的三唑类药物都有可能引起周围神经病变。baxter等人评估了接受长期治疗的cpa患者队列中神经病变的患病率。周围神经病变影响10%的患者,发病时间中位数为3个月。17%的伊曲康唑治疗患者表现为神经病,伏立康唑和泊沙康唑分别为9%和3%。尽管也有双侧下肢无力和四肢瘫痪的报道,大多数与三唑类药物治疗相关的神经病在本质上主要是感觉性的。令人高兴的是,对大多数人来说,神经病在停止治疗后就得到了缓解,然而有些人在停止用药后,因大的和小的神经纤维都经历了不可逆转的损害,症状仍会持续。目前,三唑类药物引起神经毒性的机制尚不清楚,因此很难对其进行预防或识别。

下面讨论伊曲康唑和伏立康唑的主要特异性副作用。

6.1.1 伊曲康唑

伊曲康唑的使用与充血性心力衰竭有关,尽管这在临床实践中仍是一个有争议的话题。虽然报道广泛,病例往往混淆了预先存在的心脏病,多种不健康状态和多药治疗,使因果关系难以确定。在大多数情况下,据报道心功能在停药后恢复到基线水平,症状完全改善。伊曲康唑引起心力衰竭的确切机制尚不清楚,但被认为与抑制离子转运有关。目前,那些被认为是心力衰竭风险最大的患者是已知心脏功能受损的患者,而观察那些结构和功能正常的心脏的左心室功能障碍混淆了这一点,使识别易感个体变得困难。高血压、室性异位和心律失常也有极少的报道。

6.1.2 伏立康唑

据估计,使用伏立康唑治疗的患者中,皮肤副作用的发生率不到10%,且有多种形式,但其潜在机制尚不清楚。严重的光敏性可能是最令人害怕的并发症,但它只是一系列情况的一部分,这些情况表现了阳光加速引起的皮肤变化,包括光老化、光化性角化病和皮肤癌。使用高因子防晒霜可以部分抵消这些风险;然而,从长期来看依从性可能很差。其他多种表现包括胆囊炎,盘状狼疮,stevens-johnsons综合征和中毒性表皮坏死松解。

尽管在不同的患者群体中报道,药物引起的骨膜炎也在一些接受长期伏立康唑治疗的个人中发生。氟化物的积累被认为与此有关,但对其机制的了解甚少。这是一个合理的理论,因为伏立康唑含有丰富的氟化物,已知氟化物会增加成骨细胞的刺激,导致骨骼结构异常,并在受影响的患者中显示出较高的水平。相反,最近的体外研究表明,与氟无关的通路是引起骨膜炎的原因,这与目前的文献相矛盾。需要进一步精心设计的体内研究证实这些观点。

短暂的视觉副作用是伏立康唑独有的,在多达30%的患者中可以发现。患者经历的变化是广泛的,包括光感的改变,畏光和视幻觉,但大多是短暂的,不会对视力产生负面影响。早在给药后30分钟,这些改变就已经出现,尽管最近的研究已经确定trpm1和trpm3通道在视网膜上皮细胞和大脑中的药物阻断是原因,具体机制在很大程度上还不清楚。

除了以上列出的主要副作用外,所有的三唑类化合物都有可能引起大量其他副作用,从而降低患者的耐受性和临床应用。和耐药性一样,常用偶氮化合物的副作用分布是cpa治疗的关键限制因素。需要有一个有效的,品种增加的抗真菌药物库,以减少副作用,增加依从性,从而抑制三唑类耐药发生和满足静脉抗真菌治疗的需要。

6.2 药物相互作用

有文件证明所有三唑类药物与多种药物有相互作用,这增加了应用三唑类药物的难度。使用诱导细胞色素p450酶的药物进行三唑类治疗可显著降低三唑类药物的血药浓度,不能达到治疗药物浓度,这导致了较差的临床结果和发生新的真菌耐药的风险。在hiv感染者中,虽然可能需要更大剂量的伊曲康唑来对抗酶的诱导作用,并且不推荐使用伏立康唑/伊曲康唑联合治疗,但对于双剂量依法韦仑(以及其他类似药物)和伊曲康唑存在不确定性。相反,泊沙康唑和伊曲康唑都是cyp-3a4的有效抑制剂,这就排除了这两种药物与通过该途径代谢的药物的联合使用。在这种情况下,不能确定潜在的药物相互作用导致血清中非唑类药物水平升高,增加了副作用的风险。伏立康唑对cyp-3a4的抑制作用不明显,对cyp-2c9和cyp-2c19的抑制作用较强,产生不同的药物相互作用谱。

同时存在的呼吸病也提出了重要的治疗困境,例如ntm感染提供了最大的挑战之一。由于利福平或利福平是大多数ntm治疗方案的主要成分,肝脏诱导cyp-450和增加三唑类代谢使达到药物治疗水平几乎不可能。在与利福平或利福布丁同时存在的情况下,伊曲康唑的持续低于治疗水平已得到证实,尽管尚未进行正式研究,但伏立康唑和泊沙康唑对患者的疗效可能相似。虽然在曲霉和蟾分枝杆菌共同感染的背景下报道了治疗剂量伏立康唑的水平,同时用药还是充满困难和挑战,还有发展为耐药真菌的风险。对于这些患者,需要对主要疾病和进展风险做出决策,并按顺序而不是同时应用个体化治疗方案。

6.3 曲霉菌耐药--新兴的问题

耐药性的发生或主要耐药菌株的获得,对相关的个人来说往往是灾难性的,而且,鉴于可供选择的治疗方法有限,这是长期治疗的主要障碍。烟曲霉对三唑类药物耐药的机制尚不清楚。也不知道究竟是由于长期三唑类药物治疗的选择压力而在宿主体内重新获得具有临床意义的三唑类药物耐药性,还是通过宿主吸入具有三唑类药物耐药性的环境菌株,或在长期接触农业三唑类杀菌剂的情况下产生耐药性。

1997年在cpa人群中首次报道了伊曲康唑耐药性,但最初针对性的研究有限。英国和荷兰发表的两项主要流行病学研究表明了新出现的三唑类耐药性的重要性,从而改变了这一状况,成为进一步流行病学研究和耐药性监测的催化剂。其直接后果是,目前全球对三唑类药物的耐药性估计在0.3%至28%之间。随着农业和临床应用的增加,以及新发布的抗真菌疗法的耐药性的迅速发展,这一数字可能会进一步增加。例如,最初被认为对耐药菌株仍具有临床疗效的艾沙康唑耐药,目前已得到证实。这表明如果三唑类药物要在治疗该病中保持长期作用,需要继续保持警惕,并对所有分离株进行常规检测,以便早期发现耐药性和进行合理抗真菌管理。

由于培养效率低以及培养阳性率低,耐药率可能被低估;有效的治疗可能会受到不必要的先期或经验性治疗的阻碍,或被药敏试验推迟。尽管耐药性机制的多样性和相关的遗传变异对在cpa样品中显示足够的检测灵敏度和特异性构成了重大挑战,目前已上市的两种直接检测耐药性的新方法显示了良好的结果。

6.4 治疗cpa的其他阻碍

在发达国家和发展中国家,对这些患者的治疗缺乏教育、认识和资源,这可能是治疗的一个更大障碍,比烟曲霉耐药性的发展和演变以及目前治疗方式的副作用情况更为严重。全球真菌感染行动基金(gaffi)估计,cpa在全球影响超过300万人,利用文献检索和人口模型进行的多项研究发现,cpa是一个跨越大洲和不同疾病实体的真正全球性问题。所描述的人口模型的大部分是在发展中国家进行的,这些国家的经济和卫生基础设施都不发达,早期识别和治疗该病的能力有限。从卫生经济学的角度来看,这些国家也经常受到其他严重真菌感染的困扰,对政治家、临床医生和科学家的强化教育可获益最多。然而,发达国家的情况远非完美。临床医生和科研人员对真菌学认识不足,限制了对cpa的认识。在世界上一些最发达的卫生保健系统中,很可能有许多病人仍然没有得到诊断,在诊断方面或在适当治疗方面出现延误,造成严重的额外发病率和死亡率。对于每一个患者,在每一个国家,这都是一个悲剧,只有通过教育、提高认识和平等获得医疗保健才能解决这一问题。

长期管理目标

cpa的管理是一项长期的工作,其治疗往往要经过多年的时间。绝大多数患者无法治愈,所以治疗的目的是稳定病情,防止病情发展,减少咯血和纤维化。在cpa人群中引入治疗不能保证快速或确切的改善。治疗的反应缓慢,或出现失败,通常可以决定后6个月的治疗。虽然采用血清学、放射学和临床措施相结合的方法,但对治疗的反应很难评估。曲霉特异性igg的下降常被用作指示剂,但这方面的证据基础非常有限,尽管存在广泛的疾病,但某些个体的血清学反应非常差。目前,只有放射学上的改变,特别是腔壁或胸膜厚度的减少,通过连续ct扫描,才能在一定程度上客观地确定对治疗的反应,强调长期成像监测在这一患者群体中的重要性。

抗真菌药物治疗停止后的高复发率(高达30%)支持了长期治疗的需要。与复发相关的表型包括年龄较轻、使用抗真菌药物治疗时间较长、放射学缓解慢和多叶性疾病。对于那些病情稳定、不复发的患者,可以认为继续治疗有助于预防潜在的和持续的损害。

尽管接受了治疗,cpa的死亡率往往很高,30个月时报告的死亡率为27%,5年后上升到50%。事实上,严重的呼吸道合并症往往与cpa相关,这意味着这些个体的死亡可能不仅仅是曲霉所致,然而,更好的治疗策略无疑将在全球范围内降低死亡率。

总 结

cpa是一种多方面的疾病,需要在几乎每个领域进行进一步的研究和投入。非特异性症状/放射学表现和认识不足阻碍了早期识别,目前尚未完全确定评估目标人群的诊断模式。对那些风险最大的个体的认识仍然有限,迫切需要进一步探索遗传和免疫风险因素。治疗受到一小群往往耐受不良的口服抗真菌药物的限制,而新出现的耐药性限制了这些药物的效用。由于药物开发依赖于这些新药引进的临床试验,因此缺乏确定的终点来监测既定疾病的改善或进展,这在临床和科学上都证明是有问题的。全球临床医生、科学家和制药行业之间需要进一步投资和合作,以解决这些问题并提高该病的知晓率。

来源:胸科之窗

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